1927年,盛世才回国,历任国民革命军总司令部上校参谋、参谋本部第一厅第三科上校作战科长等。但盛世才并不甘心久屈一小小科长职位,他窥伺时机向外发展。1930年夏,新疆省主席金树仁派其秘书长鲁效祖到沪、宁,延揽军事人才,盛世才认为是个好机会,决定应聘。这年秋天,他辞去参谋本部科长职务,携眷西行,于年底到新疆。
盛世才到新疆后,由于他来自南京参谋本部,金树仁对他怀有戒心,只委他为督办公署上校参谋主任等闲职。盛世才为实现自己的野心,委曲求全,对金树仁惟命是从,终于渐渐博得金的好感。经过一段时间,盛世才被任为军官学校战术总教官。他利用这一接触军队军官的机会,蓄意经营,极力拉拢学生,并以此为基础,培植自己的势力。
1931年2月,哈密王府军官和加尼牙孜、总管尧乐博士利用维民暴动,乘机掀起了一场大规模的民族仇杀和卫护王权的武装暴动‐‐&ldo;哈密事变&rdo;。并引甘肃马仲英率部入疆。金树仁先后派鲁效祖、张培元为总司令,以盛世才为参谋长率部进剿,终于在9月将马仲英及和加尼牙孜击败。1932年,马仲英派部将马世明联合和加尼牙孜进攻哈密,盛世才出任东路剿匪总指挥,两度将马世明及和加尼牙孜打败。1933年1月,马世明又率部进犯乌鲁木齐,盛世才奉命北上解围,又将马军打败。由于盛世才屡战屡胜,被誉为&ldo;常胜将军&rdo;,在军队中的威望日增。
由于金树仁自1928年执掌新疆的统治权后,对新疆各民族的压迫、剥削和奴役十分残酷,他大量作用甘肃河州同乡和亲信党羽,他们强占民地,强娶民女,横行新疆,激起了新疆各族人民的仇恨和反抗,一些地方统治者也趁机纷纷割据独立。于是,在省城的一批怀有野心的军政官员密谋政变,夺取政权。
1933年4月12日,省府参谋处长陈中、迪化县县长陶明樾、航空学校校长李笑天等人,取得因抗日失败而取道苏联入疆的东北义勇军首领郑润成和&ldo;归化军&rdo;首领巴品古特的支持,率众包围省政府,发动了新疆四&iddot;一二政变。金树仁仓惶逃离省城,命令盛世才等率部火速回城平乱。第二天,盛世才率部进至乌鲁木齐城东,即按兵观望,政变军队很快把省军打败。4月14日,政变各方召开了临时维持委员会,商选新的领导。由于与政变各方均没有足够实力,而盛世才此时手中握有相当于兵力,又近在省城,加上几年来他树立了一定的威信,于是,各方一致推举盛世才为新疆临时督办,推举教育厅厅长刘文龙为新疆临时省主席。
盛世才虽然当上新疆临时督办,但是他知道,政变的主要发动者陈中、陶明樾、李笑天等是不会甘心把政变所得的果实白白地交给他的,要做住自己的地位,必须寻机将他们除掉。此外,南京政府也没有承认盛世才的职务,并于6月10日派参谋次长黄慕松飞抵乌鲁木齐,名为宣慰,实则想夺权,而陈中等人企图联合黄慕松,取盛而代之。对此,盛世才决定先发制人。6月26日,他借在督办公署花园召开临时紧急会议为名,设伏兵将应邀前来的陈中、陶明樾、李笑天枪杀,并宣布其&ldo;谋叛罪&rdo;。随后,黄慕松遭到软禁,到7月中旬才悄然内返。这就是盛世才发动的新疆六二六政变。
南京政府对盛世才亦无可奈何,遂于8月1日发表盛世才为新疆督办,刘文龙为省主席。由于刘文龙与盛世才政见不合,同年12月,盛世才以刘文龙涉嫌谋叛,交刘及其全家软禁,迫令刘辞职,而指定年迈多病的老官僚朱瑞墀为省主席。朱瑞墀于次年3月即病死,盛世才集军政大权于一身,开始了他对新疆的独裁统治。
盛世才上台之初,力量还比较单薄,他知道如果不拉拢地方民族中的头领,新疆的局势就难以稳定;不提出一些冠冕堂皇的政纲,就不足以吸引和取得民心。因此,他上台后,即表示要铲除金树仁统治时的种种弊端,创建新局面。不久,他宣布了施政纲领‐‐八大宣言。其总纲为:实行民族平等,保障信教自由,澄清吏治,改良司法,整理财政,实施农林救济,扩充教育,推行自治政策。他又提出了反帝、和平、建设三大政策,以后又增加民族平等、清廉、亲苏三项,合为六大政策。盛世才这一套施政纳颁布之后,果然获得乌鲁木齐各阶层人民的拥护。
盛世才也深知邻近的苏联和新疆的关系,他把争取苏联的谅解与援助作为巩固自己政权的主要措施之一,不断派人与苏联接触及求援,他自己也装出信仰共产主义,对马列主义颇有研究的样子,终于得到了苏联的谅解。苏联不断给盛世才提供军事援助和经济援助,使盛世才上台后很快能站稳脚跟。
盛世才虽然利用&ldo;四&iddot;一二政变&rdo;之机执政新疆,但实际只控制省城一带,当时新疆还有占据北疆的马仲英和占据伊犁的张培元两股势力,与盛世才形成三足鼎立的局面。马仲英原名马步英,甘肃河州人,马步芳的堂弟,当时拥有兵力一万余。张培元也拥有八千,皆多于盛世才,两人联合行动,企图取盛世才而代之。盛世才不得不分头对付这两股强敌。1933年4月至6月,马仲英率部进攻乌鲁木齐,盛世才率省军、东北军及归化军迎击,挫败马仲英,马部退往吐鲁番。12月,张培元自伊犁进兵乌鲁木齐,盛世才请苏联红军助战,将张培元击败,张培元自杀,残部转入南疆与马仲英会合。1934年1月,马仲英又统率主力七千余人围攻乌鲁木齐,盛世才率军抵抗,并再次请苏联红这相助。苏军分两路入疆,马仲英于2月中旬撤围南逃,退往吐鲁番,又退往喀什,最后转和平,以皮山为前线与盛军对峙。至此,盛世才在新疆已无强劲对手了。至于入疆的东北军,盛世才曾利用来打马仲英,但盛世才认为这支队伍自己终难控制,更害怕其日后肇事生乱,危及自己的统治,便于1933年10月间,以召集军事会议为名,把东北军将领郑润成等人全部收监后绞死。东北军被遣散或改编。